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劉峰研究組合作研究繪制造血幹細胞擴增組織的3D轉錄組圖譜

  血液系統中貯藏著一種具有自我更新、分化成各種血細胞潛能的成體幹細胞,稱爲造血幹細胞,它能夠維持機體長久造血和組織穩態1。造血幹細胞移植是惡性血癌的有效治療手段,但幹細胞來源不足成爲限制該治療廣泛應用的瓶頸。因此,造血幹細胞的發育,尤其是造血幹細胞擴增的研究備受關注。然而,現在的研究主要集中在特定細胞群體或關鍵因子的“線性化”或“平面化”解析,缺乏全面“立體化”的分析。從系統生物學角度解析擴增性造血器官,將爲造血幹細胞擴增的機制研究提供更多的啓示 2。鑒于造血發育過程的高度保守性 3,該工作以斑馬魚尾部造血組織4,5(在功能上類似于哺乳動物的胎肝,爲造血幹細胞擴增及分化提供了特定的微環境)爲研究對象,利用多重轉錄組測序的方法,繪制了擴增性造血器官的3D轉錄組圖譜,闡釋了造血幹細胞和微環境細胞之間的分子調控網絡。  

  首先,为了系统性地研究斑马鱼尾部造血组织如何支持造血干细胞扩增、分化的机制,中國科學院動物研究所刘峰实验室利用三种转录组测序方法,特定类型群体细胞转录组、空间转录组6和單細胞轉錄組,詳細解析了斑馬魚尾部造血組織的時空特性。不同發育時期特定細胞群體的轉錄組測序分析表明,造血幹細胞與相應微環境細胞具有協同發育和共享基因表達的特點。空間轉錄組測序反映細胞位置信息,揭示了多種微環境因素對造血幹細胞的不同調控方式,並實現了三維轉錄組重構斑馬魚造血器官。單細胞轉錄組數據更精細闡釋尾部造血組織細胞類群、細胞特征及細胞間分子調控,並發現造血幹祖細胞分化和細胞周期存在一定的關聯性。多重轉錄組測序綜合分析揭示了造血幹細胞在尾部造血組織的擴增受到內源性和外源性信號的共同調控,鑒定了新的造血幹細胞的標記基因,發現了影響造血幹細胞擴增的信號通路,完善了造血幹細胞-微環境細胞間分子調控網絡。例如,染色質結構維持蛋白smchd1,通過調節造血幹細胞增殖促進其擴增;微環境細胞來源的Integrin 信號通路負向調控造血幹細胞擴增。同時此項工作還構建了斑馬魚尾部造血組織多重轉錄組數據庫http://www.picb.ac.cn/hanlab/ichtatlas/Home,可以檢索任何基因在造血組織的表達譜,包括基因表達的時間、細胞類型及相對空間位置。  

  该工作不仅发现了造血干细胞特征基因、细胞状态与细胞分化的关系,阐释了微环境和造血干细胞互作的调控网络,更为血液系统研究提供了丰富的数据资源;同时,也将为造血干细胞的体外扩增和造血类器官的体外组装提供理论指导。该研究論文“A 3D atlas of hematopoietic stem and progenitor cell expansion by multi-dimensional RNA-seq analysis”2019430日在線發表于Cell Reports 

  中國科學院動物研究所博士研究生薛媛媛和上海生科院计算生物学研究所博士研究生刘登辉为文章共同第一作者,中國科學院動物研究所刘峰研究員和上海生科院计算生物学研究所韩敬东研究員为文章共同通讯作者。中國科學院生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究員与中國科學院广州生物医药与健康研究院彭广敦研究員在空间转录组测序方面提供了大力支持。本研究得到了国家自然科学基金委、国家重点基础研究发展计划和中科院器官重建与制造战略性先导科技专项的资助。 

圖1:多重轉錄組測序解析斑馬魚造血器官。多重轉錄組測序,包括:特定類型群體細胞轉錄組測序、空間轉錄組測序和單細胞轉錄組測序,揭示斑馬魚尾部造血組織的時空特性。

圖2:斑馬魚造血器官轉錄組數據庫

 

  參考文獻

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