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劉峰研究組揭示初級纖毛在造血發育中的關鍵作用

  衆所周知,血液系統具有維持機體穩態的重要功能,對生物體的免疫防禦和組織發育起到至關重要的作用。造血系統異常會引發諸多惡性血液疾病,如白血病、貧血和再生貧血障礙等。造血幹細胞因具有自我更新和分化爲各系血細胞的能力,而成爲治療多種血液疾病的核心組分。因此,造血幹細胞的體內發育和體外誘導擴增已成爲當今科學界的研究熱點。在脊椎動物發育過程中,造血幹細胞首先由主動脈腹側壁的生血內皮通過內皮-造血轉化過程産生,隨後通過自我更新與分化維持機體的終生造血。目前,雖已發現多個調控造血幹細胞産生的關鍵基因和信號通路,但是,人們對于造血幹細胞發育動態調控機制的了解仍不完善。 

  中國科學院動物研究所刘峰研究員领导的血液与心血管发育研究组与国家生物医学分析中心张学敏/李慧艳团队合作,首次揭示中心体蛋白FSD1在纤毛发生中的作用。敲除FSD1导致纤毛发生和早期胚胎发育缺陷。深入机制探究发现,敲低FSD1或者其他微管锚定蛋白导致纤毛过渡区组装因子Cep290从中心卫星解离,阻止纤毛过渡区形成,进而影响纤毛发生(Nat Commun. 2018, 9(1):5277)。 

  在此基礎之上,研究人員充分利用斑馬魚胚胎活體觀察的優勢,通過激光共聚焦顯微鏡觀察,發現斑馬魚血管內皮細胞也存在纖毛,而且隨著發育進程(受精後32至52小時)斑馬魚主動脈-性腺-中腎區的內皮細胞中初級纖毛數量逐漸變少。敲低或敲除纖毛發生關鍵基因fsd1ift88後,斑馬魚胚胎期造血幹細胞的産生受到抑制,生血內皮特化發生缺陷。深入的機制研究發現,Notch信號通路相關基因在fsd1敲低胚胎中表達水平顯著下調。體外實驗證實,在纖毛受損的人視網膜色素上皮細胞中,Notch1的胞內區域入核的細胞比例明顯下降。在斑馬魚胚胎中過表達Notch1的胞內區域NICD,可以回救纖毛發生相關基因敲低胚胎中造血幹細胞發育缺陷的表型。 

  該研究首次闡述了初級纖毛在造血發育中的作用,爲將來能夠體外成功誘導産生造血幹細胞提供新的理論依據。相关成果于2019年4月23日在线发表于国际學術期刊Nat Commun。中國科學院動物研究所博士研究生刘志彬为第一作者,刘峰研究員、中国医科院血液学研究所王璐研究員为共同通讯作者,该课题得到了科技部、中國科學院战略性先导科技专项和国家自然科学基金的资助。(文章鏈接) 

1.初級纖毛通過傳導Notch信号调控造血干细胞发育模式圖

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