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陳大華/孫欽秒團隊揭示蛋白聚集參與果蠅壽命調控新機制

  傳統觀點認爲,真核細胞中RNA結合蛋白(RBPs)通過它們的RNA結合結構域(如KHRRM結構域等)與其靶RNA結合形成RNP複合物(RNA granules RNA顆粒),從而調控靶RNA的命運和功能。近來研究揭示,許多RBPs含低複雜度Low ComplexityLC)結構域。LC結構域不僅可以通過液-液相變形式,調控RBPs “自我聚集”的狀態,同時也可能以低親和力形式與RNA結合參與RNA顆粒的組裝,但是LC結構域與RNA相互作用的生物學功能及其調控機制遠不清楚。有趣的是,一些RBPs不僅含有LC結構域,同時還具有酶的活性(如泛素和去泛素的酶活),LCRNA相互作用是否影響蛋白的相變、聚集,進而調控酶活是RNA生物學領域中的一個值得關注的研究方向。   

  Otu家族蛋白代表一大類去泛素化蛋白酶。果蠅Otu蛋白是第一個被鑒定的Otu家族成員,並具有結合RNA的特性,但與其它Otu家族成員相比,果蠅Otu蛋白具有獨特的酶活中心。有趣的是,果蠅Otu還含有一個經典的LC結構域,但其生物化學和生物物理特性不詳。陳大華和孫欽秒研究組對果蠅Otu的酶學特性和生物學功能進行了長期和系統的研究。他們最近發現LC結構域調控Otu蛋白相變,並在Otu的“自我聚集”行爲中發揮著不可或缺的作用。重要的是,“聚集”形式的Otu蛋白作爲一種有活性蛋白酶,催化底物的去泛素化。進一步研究發現,RNA通过與Otu蛋白LC結構域結合促進Otu的“自我聚集”,並正向調控其酶的活性。遺傳學研究表明,Otu酶活功能對于控制正常水平的腸道免疫活性,保證腸道屏障的穩態維持至關重要。當Otu表達失調或蛋白聚集受阻時,果蠅腸道屏障功能受損,免疫信號紊亂,壽命縮短。   

  體內Otu的“自我聚集”行爲和酶活是一個可調控過程。分子伴侶蛋白BamOtu蛋白形成複合物,促進Otu聚集,增强其去泛素化酶活性,协助参與对免疫信号及寿命的调节。同时Bam的表達隨年齡的增長呈動態性變化,在果蠅成長和衰老過程中,Bam的動態變化影響並調節了Otu的活性,從而調節果蠅壽命。機制上,Bam/Otu複合物靶向IMD信號通路重要因子dTraf6,影響其K63位泛素鏈的切割。Otu/Bam/dTraf6三者形成可調節的“反饋軸”,在果蠅衰老過程中動態調控IMD免疫信號通路,影響果蠅腸道的屏障及穩態,進而影響果蠅壽命。   

  蛋白在細胞中的狀態直接影響細胞的命運決定及疾病的發生。大量研究表明,蛋白的聚集異常是阿爾茨海默症,亨廷頓舞蹈症,肌萎縮側索硬化症等許多神經退行性疾病的病因。果蠅Otu研究揭示蛋白“自我聚集”不僅可以控制酶的活性,以應對生理和環境的變化,同時這一動態調控機制對于維持腸道穩態,個體健康及延緩衰老上具有重要意義。   

  相關成果于2019314日在線發表于Molecular Cell上。该工作得到了科技部,国家自然科学基金和中國科學院战略先导项目的资助。

 Otu-Bam-dTraf6調控軸調節果蠅免疫及腸道穩態

 

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